�@クロイツフェルト・ヤコブ病

�Aクールー

�B致死性家族性不眠症

�Cゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病

�@スクレイピー

�A狂牛病

プリオン病と一括して呼ばれるものは、以前は、伝達性海綿状脳症transmissible spongiform encephalopathyと呼ばれていた。伝達性というところからもわかるように、感染性がある。かつてはスローウイルス疾患の中に分類されていたが、ウイルスそのものが分離されていたわけではなく、ごく小さな穴のフィルターを通過できるほど小さな病原体ということで、ウイルスと呼ばれていたにすぎない。現在、プリオン病の病原体はプリオンPrionというタンパク質であることが判明している。

1970年代後半プルシナー Pruisnerらは、ネズミの脾臓や脳から、プリオン病の一つであるスクレイピーの感染性を示す物質（scrapie agent）を抽出することに成功した。同様の物質が種々の動物の脳から抽出されたが、これらの物質は核酸を不活化する方法で不活化されず、ウイルスやプラスミドなど従来から知られている病原体と全く異なる性質をもつことが見出された。その後、この物質がタンパク質であることが明らかになり、1982年proteinaceous infectious particleにちなんでPrionと名付けられた。このプリオン蛋白は、宿主（ヒツジ，ウシ，ヒトなど）の遺伝子にコードされている 253 個のアミノ酸より構成されるタンパクで，正常のヒトでも発現している。

プリオン病にはいくつかのタイプがあるが、どれもプリオン蛋白が中枢神経に蓄積し、脳が変性して確実に死に至る。この疾患で死亡したヒトや動物の脳にはあちこちに空洞ができている。これがスポンジに似た外観をしているため、「海綿状脳症」という名が付けられた。

そのなかで最初に取り上げられたのがヒツジのスクレイピーで、250年も前のことである。当時、その原因ははっきりとわからなかった。その後、ヤギ、ミンク、シカ、ヘラジカ、ネコ科の動物などによく似た病気が発見されるようになった。狂牛病(牛海綿状脳症)は1986年、イギリスで初めて確認された。

ヒトである程度具体的に記述された最初のプリオン病は、パプア・ニューギニアの一部の部族を襲ったクール病である。1957年、アメリカとオーストラリアの科学者が、人肉食の儀式で人間の脳を食べたことが原因であることを明らかにした。それ以後、クール病は事実上消滅した。ヒトで最も拡がっているプリオン病はクロイツフェルト-ヤコブ病(CJD)であり、世界中で感染者は100万人に1人の割合である。他にきわめて珍しいヒトの病気が二つ確認されている。ひとつは Gerstmann-Straussler-Scheinker（GSS）病で、もうひとつは、致死性家族性不眠症である。いずれも一般に遺伝性であり、この家系では、プリオン蛋白をコードする遺伝子が病原性を示すよう変異している。

（三次元で見た正常プリオン蛋白の折り畳み方が変化する・・・連鎖反応）→図

正常プリオン蛋白が異常な形に折り畳まれることで異常プリオン蛋白が生じるが，この異常な折り畳みはプリオン決定領域（prion-determining region）と呼ばれる部分によって引き起こされる。プリオンは正常蛋白を次々と異常な形に折り畳むため，より多くのプリオンが生じる。プリオンは自然発生するが，通常は害はない。

Lindquist教授は，プリオン決定領域を正常な蛋白に結合させるとプリオンに変化すること，さらには蛋白からプリオン決定領域を除去することで，簡単にこの過程を元に戻すことができることを発見した。共著者であるシカゴ大学院生のNeal Sondheimer氏は「この研究の“売り”はプリオンが蛋白を変化させる要因であるということだ。プリオンは“レゴ（積木の商品名）”のようにお互いに交換可能な部分で構成されている」と述べている。

神経細胞での異常プリオン蛋白伝播経路は、まず、１分子の異常プリオン蛋白が正常のプリオン蛋白に接触し、これを異常型に変える。次に最初の分子と新しく生まれた異常プリオン蛋白が、２分子の正常プリオン蛋白に接触する。そして、それらが異常型になる。このように、一種のドミノ効果によって異常なプリオンが増殖していくのである。

異常プリオン蛋白は、水に難溶性で、更に分解されにくい性質を持つため、何らかの機序で体内に入っても分解されずに細胞に運ばれる。この外因性異常プリオン蛋白の影響で、細胞由来の正常プリオン蛋白が異常型に変り、異常型と重合する。この結果、異常プリオン蛋白の結晶様構造が細胞内に蓄積し、細胞死（アポト−シス）が起ると考えられている。（プリオンは生体に存在するタンパク質に由来するため、感染しても免疫反応が起らない。）

40〜50歳の初老期に発症することが多いのですが、80歳以上で発症することもある。怒りっぽくなったり逆に無関心になるなどの性格変化や疲れやすさなど のはっきりしない初期症状で始まることが大半ですが、視力障害や歩行障害が先行することもある。数週間のうちにおよそ考えられる限りの多彩な神経症状・精神症状が入れかわりたちかわり出現する。やがて、この病気に特徴的なミオクローヌスという筋肉のぴくつきが現れる。ミオクローヌスの出現と同時期には、脳波検査で非常に特徴的な周期性同期性放電（PSD）という波がみられるようになる（脳波所見）。脳脊髄液検査で14-3-3蛋白という特殊なタンパク質が検出されることもある。この頃には、ほとんど外部からの刺激には反応できなくなり、数ヶ月の間に寝たきりになってしまう。寝たきりになってから頭の写真をとると、他の病気では考えられないほどの速さで脳の萎縮(痩せ)が進んでいくのがわかる。（写真→正常脳，ＣＪＤの脳）

治療法はない。ミオクローヌスやけいれん等に対してクロナゼパム、バルプロ酸ナトリウムなどの抗てんかん薬が使われる場合もあるが、病気の進行が早いため、使用する機会は実際にはほとんどない。多くは１年前後で肺炎などの合併症で死亡する。寝たきりになってからの生存期間は栄養管理や合併症の治療がどの程度うまくいくかにかかっている。死後の脳の多くは正常の半分以下にまで縮み、脳のあらゆる場所で神経細胞が抜け落ち、スポンジ状に変化している。（写真）

ヒト乾燥硬膜移植後CJDは1979年から1987年までに脳外科手術の際に硬膜移植を受けた患者さんに発生した。脳外科手術を行う際には、頭蓋骨を取り、その下にある硬膜を切開して脳に到達するが、手術後、切開した硬膜を元通りに縫いあわせるための材料が必要になる場合がある。この時、ヒトの遺体から採取した硬膜が使用されていた。現在は『ゴアテックス』という樹脂製の人工硬膜が使われている。少なくとも1980年代後半までは、日本ではドイツのBブラウン社が開発した『ライオデュラ(Lyodura)』という輸入製品がほぼ独占的に使われていたのだが、この製品を移植されたと考えられる患者さんにきわめて高い率でCJDの発症がみられた。 (1985年に他社から発売された『ツトプラスト(Tutoplast)』というヒト乾燥硬膜では全くCJD発症例が報告されていない)。2000年3月までの時点で硬膜移植歴のあるCJD患者数は実に67名に上っている。概算では、弧発型CJDの数千倍の発病率になる。Bブラウン社の製造過程(ドナーの選別がきわめていい加減に行われていた、ドナー記録を全く残していなかったなど)や販売方法（未処理死体硬膜の使用禁止命令後の密売など）に数々の問題があったことが判明し、1996年には同社は販売中止の処分を受けている。このほかに角膜移植や脳深部電極による脳波記録、下垂体由来の生長ホルモン製剤によっても感染したという報告があるが、下垂体生長ホルモン製剤は1985年以後遺伝子組み替えによって製造されているので安全である。

1994年になって、イギリスで異常に若い年齢(通常は初老期発症が多い。後述)で発症したCJD患者が見つかり、新変異型CJD(new variant CJD：nv-CJD)と名づけられた。発症年齢だけでなく、検査所見・病理所見いずれも古典的なCJDとは異なったもの(前出のクールーによく似ている)であり、状況証拠がそろううち、このnv-CJDがBSEのヒトへの伝染の結果である可能性が極めて濃厚になってきた。 (ロンドン大学のジョン・コリンジらの報告が有名である)。

1996年に変異型CJDが報告された時、もっとも若い患者は16才だった。1997年５月から３年間にわたって16才以下の子供について変異型CJDの積極的な調査が行われた。対象となったのは進行性の知的および神経障害を示した子供である。この症状が疑われた885名の患者の中から、２名が変異型CJDと診断され、１名がほぼ確実例とみなされた。確定診断例は14才の女子と15才の男子で、いずれも死亡している。ほぼ確実例は12才の女子である。この成績に対して３年間では期間が短すぎるとの意見も出ている。一方、これまで変異型CJDは若い人が中心だったが、昨年は74才の人が死亡した。このことは、当初予想されたのよりもはば広い年齢層で患者が発生する可能性を示している。

変異型CJD患者の発生状況 Lancet 356, 482（８月５日号）によれば、英国での患者数は2000年６月現在で７５名である。内訳は1994（８）、1995（１０）、1996（１１）、1997（１４）、1998（１６）、1999（１６）、2000（０）だ。そのうち６９名が死亡している。５９名は病理学的に変異型CJDと確認されており、ほかの１６名（このうち６名は生存しています）は、ほぼ確実例とされている。この内訳を見ると毎年、患者数は２３％増加しており、死亡数は３３％増加していることになる。絶対数は低いものの、増加している点に関心が寄せられている。

ところで、BSE発生の1980年から変異型CJDが初めて見つかった1996年までに、英国では７５万頭の狂牛病感染ウシが屠殺されたと推定されている。そして、最大５０万人の変異型CJD患者が発生するとの予測がなされている。この予測が下方修正された。

今年になってオックスフォード大学のニール・フェルグソンNiel Fergusonのグループが試算した結果、最大１３万６０００人という推定が出された。かつての予測値よりはかなり少なくなったわけである。 実際には潜伏期など、いろいろな要因が不明なために、最終的な予測はできない。平均寿命よりも潜伏期が長くなければ、6000人以上になることはないだろうという推測もされている。

20番染色体上にあるPRNPに変異(遺伝子異常)を持っているためにPrPscが作られてしまう疾患群。重要なのは、PRNPに変異があるからといってそれが即プリオン病の発病や遺伝性につながるのではなく、むしろプリオン病を発病するような変異を持つことの方がはるかに稀な出来事であるという点である。PRNPに変異があっても、圧倒的大多数の人では何の障害も遺伝的問題も発生しない。家族性クロイツフェルト・ヤコブ病がある。

20番染色体上の200番遺伝子(codon200)から作られるアミノ酸に異常がある(正常はグルタミン酸であるがそれがリシンに変わってしまう)ものが代表である。弧発性CJDと区別のつかない病状・病理所見を示す。リビアはCJDの多発地帯で、かつ羊の眼球を食べる習慣があったため、当初はスクレイピーの感染が疑われたが、その後の研究で遺伝子異常が原因であることが判明した。その他に180番遺伝子、210番遺伝子、232番遺伝子などの異常による遺伝性CJDが知られている。現在日本には８名（登録者のみ）の患者さんがいる。

→用語集

＜発病の原因＞

＜男女比、発病年齢、発病期間＞

＜診断基準＞

　ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）は家族性プリオン病で、進行性小脳失調症、あるいは痙性対麻痺と痴呆を主症状とし、数年後に無動・無言状態となる。神経病理学的には大脳と小脳にアミロイド斑を多数認め、プリオン蛋白から構成されている。プリオン蛋白遺伝子の変異を必ず伴っている。

プリオンタンパク遺伝子の特定部位の変異がＧＳＳ発症と深くかかわっている。現在のところＧＳＳの全例で プリオン蛋白遺伝子の変異が明らかになっている。変異の浸透率も高く、90％以上と報告されている。病理像の特徴は、 全症例にプリオン蛋白からなるアミロイド斑が認められる（GSSはアミロイドーシスに含まれる）ことで、海綿状態やグリオーシスは症例により違いがある。

日本で見られるＧＳＳで、最も多いのは 進行性の小脳症状を主徴とする病型で、コドン102の変異を示す。小脳症状として失調性歩行、四肢の失調、構音障害、眼振などで 初発し、徐々に進行する痴呆が現われ、５〜10年後には寝たきりとなる。

次に多いのは痙性麻痺型である。下肢の深部腱反射亢進、 病的反射、痙性歩行などで始まり、徐々に痴呆症状が加わってくる。コドン105の変異が特異的である。その他、痴呆で始まり、 徐々に進行する病型もある。ミオクローヌス*は稀か、ほとんどみられないことがＣＪＤと異なる。病初期には鑑別診断が困難なことがあり、注意を要する。

疾患を回復し、進展を阻止又は遅延させる有効な治療法は知られていない。痙性症状が強い症例には抗痙縮剤（バクロフェン、 ダントロレン、ジアゼパム）などで強い痙直を取り除くことにより看護が容易になる。

　栄養の補給、拘縮や褥瘡の予防、呼吸器や尿路感染の防止が必要となる。

年間のクロイツフェルト・ヤコブ病を中心としたプリオン病は、１００万人に１人の割で発症するが、そのうちゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病は、プリオン病の10〜15％を占める。男女間に差はない。発症年齢は 40〜50歳代が多く、若年発症（20〜30歳代）もみられる。